新冠疫情已持续四年多，新冠病毒仍在全球范围内肆虐。据数据统计，全球新冠感染者中已有近700万人因感染离世。实际上，导致多数患者病情恶化甚至死亡的主因并非病毒本身，而是由新冠病毒引发的过度炎症反应及炎症因子风暴。然而，病毒如何在肺部触发如此强烈炎症反应的具体机制，至今尚未明了。

近期，美国南加州大学华人科研团队在《自然·细胞生物学》杂志发表一项重要成果。研究揭示，相比其他RNA病毒，新冠病毒能引发更为强烈的炎症反应。令人意外的是，这种炎症因子风暴并非源于病毒对肺上皮细胞的快速复制感染，而是源于后期病毒对大量涌入肺部的免疫细胞进行的“顿挫感染”，即病毒无法完成复制的感染过程。

科研人员进一步揭示了新冠病毒感染免疫细胞并触发炎症因子风暴的机制：免疫细胞表面的Toll样受体1（TLR1）识别新冠病毒的结构蛋白E（包膜糖蛋白）和M（基质蛋白），使病毒被内吞，从而发生“顿挫感染”。此外，新冠病毒包膜糖蛋白E与免疫细胞TLR1的结合，可直接激活免疫细胞的炎症反应，导致促炎症因子大量释放，这是新冠病毒引发细胞因子风暴的根本原因。

段天昊博士、邢常胜博士和储君君博士为该论文的共同第一作者，王荣福教授为通讯作者。

为探究新冠病毒引发强烈炎症反应的独特性，科学家对新冠病毒编码的27种蛋白质进行了筛选。研究揭示，名为NSP14的新冠病毒编码蛋白可直接促进炎症信号通路中的关键激酶复合物IKK的磷酸化，显著增强炎症反应。

有趣的是，另一种名为ORF6的新冠病毒编码蛋白则具有抑制炎症反应的作用，且能锚定于细胞膜。ORF6通过阻止炎症转录因子NF-κB入核，显著抑制炎症反应激活。

然而，NSP14促炎，ORF6抑炎，这两种作用最终会呈现何种结果？科学家注意到，新冠病毒感染早期并无明显炎症反应，而中晚期炎症反应显著增多。这暗示NSP14和ORF6可能在感染的不同阶段有不同的表达模式，从而导致临床观察到的现象。

查阅资料后，科学家注意到新冠病毒感染晚期，病患肺部存在大量免疫细胞浸润。由此产生猜想：这些浸润的免疫细胞是否会被新冠病毒感染，进而释放大量炎症因子？

为解答这些问题，科研人员进行了一系列实验。他们使用标记绿色荧光的改造版新冠病毒，分别感染肺上皮细胞和免疫细胞。结果显示，只有肺上皮细胞显示出荧光信号，表明新冠病毒仅在感染上皮细胞时能复制，而在感染免疫细胞时无法复制（顿挫感染）。与此相反，尽管在肺上皮细胞中检测到较低水平的炎症反应激活，但在免疫细胞中却检测到强烈炎症信号激活。

科学家推测，NSP14和ORF6在肺上皮细胞和免疫细胞中的不同表达模式，可能导致上皮细胞炎症反应受抑，而免疫细胞中炎症反应被激活，这与新冠病毒在免疫细胞中的“顿挫感染”可能存在关联。

传统观点认为，肺上皮细胞是新冠病毒主要感染目标，因其表面存在关键受体蛋白ACE2，能与新冠病毒刺突蛋白S结合，促进病毒入侵细胞。而免疫细胞被认为不具备ACE2受体，因此通常不被认为会被新冠病毒感染。

然而，进一步研究表明，尽管免疫细胞缺乏ACE2受体，新冠病毒仍能侵染免疫细胞，但由于缺乏ACE2，病毒进入免疫细胞后无法复制（顿挫感染）。更令人惊讶的是，这种“顿挫感染”导致新冠病毒选择性表达促进炎症反应的NSP14蛋白，而不表达抑制炎症的ORF6蛋白，从而加剧免疫细胞炎症反应，促进炎症风暴产生。

据此，科学家描绘出新冠病毒诱发炎症的完整机制：

早期阶段，新冠病毒主要通过ACE2受体感染肺上皮细胞，病毒在此快速复制并释放大量病毒颗粒感染其他上皮细胞。虽然肺上皮细胞也表达少量TLR1受体并能被病毒激活，但由于TLR1在上皮细胞的表达量远低于免疫细胞，炎症信号激活水平较弱。此外，由于新冠病毒在上皮细胞内大量表达炎症抑制蛋白ORF6，炎症反应受到有效抑制。因此，新冠病毒感染早期主要表现为病毒复制，伴随微弱炎症反应，即无症状感染期。

晚期阶段，病毒载量达到峰值，复制速度下降，免疫细胞大量聚集至肺部。免疫细胞通过高表达的TLR1受体识别并结合病毒的结构蛋白E和M，引发剧烈炎症反应激活。同时，结合TLR1的病毒可通过内吞进入免疫细胞内部。这种“顿挫感染”模式导致病毒无法形成复制转录复合物RTC来转录病毒的亚基因组RNA。由于缺乏亚基因组RNA，病毒结构蛋白和包括ORF6在内的病毒附属蛋白无法表达，但促炎蛋白NSP14可直接通过基因组RNA进行翻译。由于仅NSP14表达而无ORF6表达，炎症反应进一步加剧，免疫细胞释放大量炎症因子，引发炎症因子风暴。

此外，科学家还研究了冠状病毒科的其他人类冠状病毒。他们发现，SARS-CoV-1通过与SARS-CoV-2完全相同的分子机制引发大量炎症反应，甚至其E蛋白诱发免疫细胞产生炎症的能力高于SARS-CoV-2。这解释了为何20年前SARS-CoV-1爆发时致死率高达11%，远超当前流行的SARS-CoV-2。

相比之下，其他较为温和的人类冠状病毒如OC43、NL63和229E，其E蛋白与TLR1的结合能力较弱，这也解释了它们引发的症状通常较为轻微。

这项研究首次在细胞分子层面详细揭示了新冠病毒从早期进入人体复制，到晚期引发剧烈炎症反应并导致患者重症或死亡的完整分子机制，为重症新冠患者的治疗提供了重要理论指导。同时，研究还发现TLR1的小分子抑制剂可能成为救治重症新冠感染者的更好选择。