治疗癌症新策略：“合成致死”新靶点PRMT5有何魔力？

AACR年会已落幕，聚焦“合成致死”领域的讨论热度不减。该现象指当两个非致命基因同时受阻时，引发细胞死亡。PARP抑制剂作为首个成功应用此原理的药物，已在临床上崭露头角。

除PARP抑制剂外，科研人员正积极探索其他“合成致死”靶点，如PRMT5。目前，全球有超过10款PRMT5抑制剂进入临床试验阶段，涉及企业包括阿斯利康、安进、百时美施贵宝、强生、石药集团等。本文将解析PRMT5与疾病关联及潜在受益患者群体。

PRMT5，全称为蛋白质精氨酸甲基转移酶5，广泛参与细胞生长、迁移与发育过程。研究显示其在多种癌症（如胃癌、肺癌、乳腺癌等）中过度表达，促进肿瘤生长。2016年，《科学》杂志两篇文章揭示：在MTAP缺失型肿瘤中，抑制PRMT5可实现“合成致死”，有望成为癌症治疗新策略。

PRMT5抑制剂的研发始于2015年，Epizyme与葛兰素史克合作开发出首款口服PRMT5抑制剂EPZ015666及其类似物EPZ015938，验证了小分子抑制剂针对PRMT5的治疗潜力。然而，早期抑制剂因高毒性与窄安全窗问题受到限制，促使科研人员转向开发更安全有效的新型抑制剂。

Science期刊2016年的文章指出，针对MTAP缺失肿瘤的新一代PRMT5-MTA复合物抑制剂，能在不影响健康细胞的前提下，选择性杀伤MTAP缺失的癌细胞，提升药物安全性。治疗癌症新策略：“合成致死”新靶点PRMT5有何魔力？

据统计，全球目前有十几款在研PRMT5抑制剂进入临床试验，涵盖实体瘤与血液癌症适应症。部分企业已公布早期临床数据，如安进的AMG 193在MTAP缺失实体瘤患者中未见严重血液学毒性；百时美施贵宝的MRTX1719在MTAP缺失的NSCLC、胆管癌和黑色素瘤中展现积极疗效。

值得一提的是，部分公司如Tango、石药集团等拥有不止一款PRMT5抑制剂在研。石药集团另基于“合成致死”机制开发MAT2A抑制剂SYH2039，已在中国获批临床，可单用或与PRMT5抑制剂联用，有望产生协同效应。

期待PRMT5抑制剂领域持续创新突破，早日为患者提供更多治疗选择。